COVID-19: ¿Por qué somos desiguales ante las formas severas?

A diferencia de muchas infecciones virales y la mayoría de las infecciones virales respiratorias, COVID-19 se caracteriza por una heterogeneidad clínica significativa: la mayoría de las personas infectadas desarrollan síntomas típicos de una enfermedad similar a la gripe, mientras que otras no. En los casos más graves, los pacientes tienen dificultad respiratoria (que requiere un suministro ocasional de oxígeno) o incluso síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) manejado en la unidad de cuidados intensivos. A pesar de una extensa investigación desde el inicio de la enfermedad, la pregunta de por qué se desarrolla de manera diferente en diferentes individuos hasta ahora ha quedado sin respuesta. Los investigadores han explicado parcialmente este misterio.

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Casos críticos no resueltos en adultos jóvenes sanos

Los pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda, que requieren ventilación mecánica invasiva, representan solo un pequeño porcentaje de los pacientes con COVID-19, pero la tasa de mortalidad en este grupo es significativa, ya que puede rondar el 25%. La mayoría de los casos graves de COVID-19 están asociados con la vejez y comorbilidades, como diabetes o presión arterial alta. Por otra parte, Los científicos luchan por comprender por qué algunos pacientes, jóvenes y sanos, también desarrollan síntomas respiratorios graves. ¿Cuáles son las características genéticas y moleculares que distinguen a estos pacientes de otros?

encuéntralo afuera, Investigadores de Inserm Y la Universidad de Estrasburgo, en colaboración con Genuity Science, con sede en Boston, y la Universidad del Sur de California, realizaron un estudio multitarea basado en inteligencia artificial y aprendizaje automático de 47 pacientes jóvenes (menores de 50 años) con COVID-19 sin comorbilidades. , pero ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos y mantener la ventilación mecánica (es decir, pacientes “críticos”) durante la primera ola de la pandemia.

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Los datos de estos pacientes críticos se compararon con los datos de 25 pacientes que también tenían COVID-19 pero solo requirieron hospitalización en una unidad de cuidados no críticos y con un grupo de control de 22 personas. 2; Cada paciente crítico fue emparejado con un paciente sano o no crítico, según la edad y el sexo.

A diferencia de la investigación anterior, que abordó el problema mediante el estudio de un solo parámetro (genética, inmunología, etc.) a la vez, este enfoque polimórfico implicó la secuenciación del genoma completo, secuenciación del ARN de sangre completa, proteínas plasmáticas y células mononucleares, elaboración de perfiles. fenotipo de alto rendimiento de células inmunes. Los resultados de este estudio Apareció en la reseña Ciencias de la Medicina Traslacional.

Un gen ‘cinético’ para un trastorno respiratorio

Debido a la enorme cantidad de datos generados como parte de este análisis de múltiples tiempos, su interpretación era casi imposible sin la ayuda de la inteligencia artificial. Aquí es donde entraron la compañía estadounidense de biotecnología, Genuity Science, así como la Universidad del Sur de California, Los Ángeles, que puso la computadora cuántica a disposición de los investigadores.

El perfil inmunológico de diferentes grupos de pacientes (sanos, no críticos, críticos) muestra que las formas graves de COVID-19 están asociadas con altas concentraciones de citocinas proinflamatorias en plasma. Créditos: R. Carapito et al., Science Translational Medicine, 2021.

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Primero, los datos confirmaron que el SDRA está asociado con una condición inflamatoria muy severa y un sistema inmunológico fuera de control (la famosa ‘tormenta de citocinas’). Luego, el equipo pudo identificar una red de 600 genes involucrados en la evolución hacia formas críticas de COVID-19. Cinco de estos genes (ADAM9, RAB10, MCEMP1, MS4A4A y GCLM), que se consideran “impulsores”, mostraron la asociación más fuerte y se regularon significativamente al alza en pacientes críticos.

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El gen ADAM9, en particular, pronto emergió como un “ Conductor »: La sobreexpresión de este gen hace que algunos pacientes desarrollen formas graves de COVID-19 y SDRA. Estudios anteriores ya han demostrado que interactúa con las proteínas SARS-CoV-2. ” Esta firma genética se validó en una segunda cohorte independiente de 81 pacientes críticos y 73 pacientes que se habían recuperado del COVID-19 y teníanFSe confirmó a nivel transcripcional y proteico, así como por la actividad proteolítica. »Escribe a los investigadores.

genes motores

Usando inteligencia artificial, los investigadores identificaron cinco genes que estaban significativamente regulados al alza en pacientes críticos. Créditos: R. Carapito et al., Science Translational Medicine, 2021.

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Experimentos en el laboratorio también mostró que la inhibición del gen ADAM9 conduce a una disminución de la captación y replicación del SARS-CoV-2 en las células epiteliales del pulmón humano. Esto subraya su papel en la forma crítica de la enfermedad, pero también su potencial como diana terapéutica. Los investigadores señalan que debido a su implicación en la progresión del tumor y la metástasis, ADAM9 se está probando actualmente como un objetivo para la terapia conjugada con anticuerpos en tumores sólidos. Por lo tanto, se podría considerar una estrategia de redireccionamiento utilizando anticuerpos que bloqueen ADAM9 para el tratamiento de pacientes críticos con COVID-19.

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